El brillante y diablico villano Megamente ha estado intentando conquistar la Tierra desde hace aos. Sin embargo, cada intento fue frustrado por su archienemigo Metro Man, un super hroe noble que cuida a los ciudadanos de Metrocity .

Todo cambia cuando Megamente mata accidentalmente a Metro Man cuando ejecutaba uno de sus maquiavlicos planes. Sin un rival con quien enfrentarse, Megamente descubrir que su vida no tiene sentido y entonces deber crear un nuevo super enemigo.